Medicamentos genéricos no tratamento das epilepsias

 

 

                                                                                                   Elza Márcia T. Yacubian Unidade de Pesquisa e Tratamento de Epilepsias (UNIPETE), Departamento de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil

 

Resumo

 

Objetivos: Discutimos aspectos controversos para a prescrição de medicamentos genéricos no tratamento das epilepsias e problemas relacionados à biodisponilidade e bioequivalência. Drogas antiepilépticas (DAE) apresentam baixa solubilidade em água, apresentam cinética não linear e faixa terapêutica estreita, dados sugestivos da ocorrência de problemas relacionados à bioequivalência. Métodos: Revisão da literatura. Resultados e conclusões: Há mais informações sobre as DAE tradicionais (fenitoína, carbamazepina e valproato) e apenas uma comunicação em congresso foi encontrada sobre a substituição de uma nova DAE, a lamotrigina. O nível de evidência é fraco, baseado em séries de casos e opinião de especialistas, com exceção talvez da fenitoína para a qual há alguns estudos analíticos. Podemos permitir o uso de genéricos para o tratamento das epilepsias, desde que tenhamos em mente que este abrirá a possibilidade de substituições sucessivas de formulações durante o tratamento, o que pode representar até mesmo risco de morte.

 

Unitermos: Medicamentos genéricos; bioquivalência; biodisponibilidade; intercambialidade.

 

Abstract

Generics in the treatment of epilepsy

Objective: We discuss some controversial aspects with prescription of generic drugs (GD) and the problems concerning bioequivalence in the treatment of epilepsy. Antiepileptic drugs (AED) are poorly soluble in water, have nonlinear kinetics and a narrow therapeutic range, implying that problems with bioequivalence are likely to occur.  There are clearly advantages (cost saving) and disadvantages (loss of seizure control or drug toxicity) in prescribing generics anticonvulsants. Methods: Review of literature. Results and conclusion: The main information is about classical AED (phenytoin, carbamazepine and valproate). Regarding the new AED we found only one poster presentation related to lamotrigine substitution. The level of evidence is, generally, weak, based on case-series and expert opinion without explicit critical appraisal (except in phenytoin with level of evidence moderate, based on some analytical studies). We may allow the use of generics for epilepsy treatment. However, this opens the possibility of successive substitutions of different formulations which may be even life threaten.

 

Key words: Generics; bioequivalence; bioavailability; interchangeability.

 

 

Medicamento genérico é aquele similar a um produto de referência, inovador ou de marca, que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após expiração ou renún­cia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade e designado pela denominação científica da droga. O medicamento de referência contém a entidade química (fármaco) desenvolvida e investigada originalmente pelo laboratório fabricante que é o responsável pelos ensaios pré­-clínicos e clínicos nos quais foram demonstradas a eficácia e a segurança para as indicações clínicas e as condições de uso autorizadas. Para aceitação de um medicamento como genérico, as autoridades regulatórias de saúde exigem a comprovação de sua eficácia, segurança e qualidade e a comprovação de sua bioequivalência com o produto de referência.

Bioequivalência consiste na demonstração de que os parâmetros farmacocinéticos do medicamento genérico e seu respectivo medicamento de referência estão contidos no intervalo de confiança de 90% (IC90%) dentro do limite de 80% a 125%. Isto significa que para serem aceitos como bioequivalentes, os valores extremos do intervalo de confiança de 90% para a razão das médias geométricas ASC teste/ASC Ref e as Cmáx teste/ Cmáx Ref devem ser > 0,8 e < 1,25.

A bioequivalência, na grande maioria dos casos, particularmente para o tratamento de afecções agudas, assegura que o medicamento genérico é equivalente terapêutico ao medicamento de referência, ou seja, apresenta a mesma eficácia clínica e a mesma segurança em relação ao mesmo. A bioequivalência certifica que ambos apresentam a mesma biodisponibidade, definida como a quantidade e a velocidade na qual o princípio ativo é absorvido a partir da forma farmacêutica e se torna disponível no sítio de ação¹⁵. Produtos que tenham a sua bioequivalência e biodisponibidade comprovadas devem ser considerados intercambiáveis. A intercambialidade é a propriedade que garante ao paciente qualidade, eficácia e segurança quando da substituição do medicamento de referência por ou­tro medicamento bioequivalente a ele, considerado equivalente terapêutico^{15, 18}.

Na prática clínica, uma das questões mais importantes e discutidas objetivando a minimização de custos é a da substituição das formulações farmacêuticas. Esta questão é particularmente importante no tratamento de doenças crônicas e graves como a epilepsia^3,11,21. A modificação das formulações pode ser perigosa para os pacientes com distúrbios sérios como a epilepsia? Tal substituição poderia comprometer a segurança e/ou a eficácia do tratamento? Há necessidade de monitorização quando a mudança das formulações é, de fato, realizada?

Em uma extensa análise da literatura, Dios et al.⁸ constataram que a maioria dos trabalhos publicados sobre a substituição de medicamentos antiepilépticos é composta por descrições de casos clínicos ou séries de casos descritos por terem apresentado eventos adversos ou descompen­sação clínica representada pelo aumento de crises epilépticas no momento da substituição. Atualmente, são poucos os estudos controlados, e as evidências disponí­veis são baseadas principalmente na opinião de especialistas.

No entanto, há evidências da ocorrência de problemas quando da mudança de formulações farmacêuticas em epilepsia. Em uma pesquisa envolvendo 251 pacientes que tiveram suas medicações antiepilépticas substituídas por genéricos, Crawford et al.⁵ referiram que 10,8% deles apresentaram um problema confirmado atribuível à mudan­ça e 9,9%, um problema não confirmado. Estes autores sugeriram que os efeitos negativos da prescri­ção de um genérico pareceram sobrepujar a economia relativa aos custos⁵.

As drogas antiepilépticas (DAE) tradicionais apresentam características que dificultam a sua substituição, representadas pelo índice terapêutico estreito, pouca solu­bilidade em água e cinética não linear.

Para a compreensão do que significa índice terapêutico estreito é necessária a introdução do conceito de índice terapêutico. Índice terapêutico (IT) é a razão da concentração da droga efetiva para 50% dos indivíduos (ED50) e a concentração tóxica para 50% destes (TD50). Por­tanto, IT = ED50/TD50. Algumas DAE apresentam uma faixa estreita na qual as crises são controladas sem toxicidade. A “faixa terapêutica” de uma DAE é uma tentativa de transferir o conceito experimental de IT para a clínica. Sua utilização na prática clínica é limitada e pode ser errônea em pacientes individuais. Muitos podem tolerar e necessitar concentrações séricas acima da faixa terapêutica usual, enquanto outros alcançarão o con­trole das crises ou apresentarão eventos adversos em concentrações me­nores aos seus limites inferiores. Uma droga é considerada como de índice ou faixa terapêutica estreita quan­do a relação entre a concentração tóxica mais baixa, na qual comumente ocorre toxicidade clínica, e a concentração que provê efeito terapêutico é ≤ 2. Exemplos dessas drogas são a fenitoína [IT=concentração tóxica mínima (20 mg/L)/concentração efetiva (10 mg/L) = 2]; a carbamazepina [IT=concentração tóxica mínima (8 mg/L)/concentração efetiva (4 mg/L) = 2] e o valproato [IT=concentração tóxica mínima (100 mg/L)/concentração efetiva (50 mg/L) = 2].

Para uma droga com IT estreito e/ou metabolismo saturável, seria mais apropriado exigir limites de bioequivalência mais estreitos. A fenitoína é uma droga com problemas terapêuticos potenciais decorrentes de varia­ções na sua biodisponibilidade por sua baixa solubilidade em água, por seu metabolismo saturável e por apresentar IT estreito. Tais problemas foram revelados em 1968, quando, na Austrália, ocorreu um surto de intoxicação por fenitoína na ocasião da troca do excipiente sulfato de cálcio por lactose na formulação de referência. Como conseqüência, houve aumento subs­tancial na biodisponibilidade e da concentração sérica de fenitoína de até 80% a 100%, de tal forma que 51 pacientes apresentaram ataxia, diplopia e vômitos com concentrações séricas de fenitoína acima de 20 mg/L. Com a restituição do excipiente original, houve remissão completa dos sintomas¹⁶.

As diferentes formulações de fenitoína diferem com relação a vários fato­res: forma do sal (sal sódico ou ácido livre), forma (comprimido, cápsula, suspensão), conteúdo de fenitoína, tamanho e forma das partículas, ou­tras características da formulação (aglutinantes, excipientes, lubrificantes), tempo de desintegração e taxa de dissolução, entre outros. Todas essas características afetam a biodisponibilidade das formulações da fenitoína e deveriam ser consideradas a cada troca de uma formulação por outra^4,7,19.

A carbamazepina é também insolúvel em água, tem faixa terapêutica estrei­ta e cinética parcialmente não linear enquanto o valproato parece ser mais facilmente passível de substituição, pois é so­lúvel em água e não satura suas vias metabólicas. Contudo, valproato tem IT estrei­to. Há um relato incidental de recorrência de crises após a substituição de Depakene^® por uma formulação genérica de ácido valpróico¹³. Entretanto, não foram verificadas diferenças na biodisponibilidade ou no controle de crises epilépticas entre ácido valpróico de referência e uma formulação genérica em 64 pacientes com retardo mental¹⁷. Sherwood et al.¹⁴ relataram um aumento no número de eventos adversos gastroin­testinais após troca para uma formulação genérica de ácido valpróico em um único relato de caso.

A demonstração de bioequivalência pelas medicações antiepilépticas não significa que elas sejam intercambiáveis. Um exemplo foi o que ocorreu com duas formulações de feni­toína que haviam se mostrado bioequivalentes em indivíduos saudáveis, em jejum. Quando a mesma dose da medicação (100 mg) foi ingerida após uma refeição rica em gorduras, houve diferença de 13% na biodisponibilidade de uma em relação à outra. Ainda, em decorrência da sua cinética não linear, foi estimada que tal diferença de 13% na biodisponibilidade acarretou redução de 37% nas concentrações plasmáticas, com queda dos níveis de fenitoína abaixo do “limite terapêutico” em 46% dos pacientes²⁰. Da mesma forma Mayer et al.¹² demonstraram diferenças significativas com duas formulações de carbamazepina administradas a 13 pacientes. Embora bioequivalentes em termos farmacocinéticos, 8 deles apresenta­ram eventos adversos como tonturas, náuseas, ataxia, diplopia e nistagmo após troca das formulações.

As novas DAE não apresentam o “perfil de risco” dos fármacos afetados por problemas de biodisponibidade: insolubilidade em água, IT estreito e cinética não linear. Lamotrigina, vigabatrina, gabapentina e topiramato não apresentam IT estreito. Entretanto, as relações entre as con­centrações plasmáticas e os efeitos clínicos das DAE ainda não foram completamente estabelecidas. A cinética das últimas é linear (com exceção da gabapentina, que satura as enzimas responsáveis por sua absorção) e há boa absorção oral.

No último Congresso Europeu de Epilepsia, realizado em Helsinki, foram mostrados os resulta­dos de um estudo farmacocinético de lamotrigina realizado na Dinamarca e que envolveu seis pacientes, nos quais foi possível a comparação dos padrões farmacocinéticos de formulações de lamotrigina de referência e de várias formulações genéricas⁶. Eram indivíduos que referiam problemas quan­do havia a substituição de formulações ou cujos médicos suspeitavam de sua existência representados por intoxicação ou falta de eficácia, ou seja, ocorrência de crises epilépticas. Nestes seis pacientes foram verificados os perfis diários com dosagens de níveis séricos de lamotrigina em amostras coletadas a cada 3 ou 4 horas durante 24 horas o que permitiu a ava­liação dos parâmetros: Cmáx, Cmin, Cmáx/min e Cx. Um dos casos estudados foi o de um paciente de 25 anos de idade com comprometimento neurológico e epilepsia com crises focais e generalizadas e que fazia uso de lamotrigina na dose de 500 mg/dia em monoterapia. Queixava-se que, após a substituição da formulação de referência por uma formulação genérica, passou a apresentar maior instabilidade na marcha e quedas repetidas tendo apresentado fratura de crânio e hematoma extradural conseqüentes a uma delas. A suspeita clínica foi de ataxia decorrente da preparação com maior biodisponibilidade.  Estudos farmacocinéticos da formulaçao de referência e da mesma formulação genérica anteriormente administrada com controle de níveis séricos após duas semanas mostraram que a formulação genérica apresentou biodisponibidade significativamente mais elevada.  O diagnóstico clínico final foi de ataxia induzida pela formulação genérica⁶. É importante ressaltar que, naquele país, em decorrência da demonstração das conseqüências graves de substituição das DAE, as autori­dades governamentais aceitaram novos limites de bioequivalência para DAE (90 a 111%).

A American Academy of Neurology¹ recomenda que não se deve substituir medicações a menos que seja “clinicamente necessário” e aconselha con­trole rigoroso dos níveis plasmáticos e da evolução clínica enquanto acon­tece a substituição enquanto a Epilepsy Foundation of America⁹ sustenta que o indivíduo e o seu médico devem ser notificados a fornecer seu consentimento antes da substituição da medicação, seja aquela de um produto de referência por um genérico, ou de um genérico por outro genérico. O Food and Drug Administration norte-americano encoraja os médicos e as pessoas com epilepsia a relatarem as crises epilépti­cas que ocorram com a substituição de formulações de determinado produto.

Como exposto, na substituição de medicamentos de referência por genéricos pode ocorrer recorrência de crises epilépticas por redução dos níveis séricos terapêuticos ou toxicidade ou pelo aumento destes. Am­bos podem aumentar significativamente os custos e as conseqüências dessa atitude terapêutica¹¹.  Assim, embora os custos de medicações similares ou genéricas sejam inferiores aos do me­dicamento de referência, pois os fabricantes se eximem de custos referen­tes aos estudos de investigação e aos registros iniciais em análise de custos de substituição de carbamazepina de referên­cia por carbamazepina genérica, Argumosa e Herranz² demonstraram que a economia inicial ao sistema de saúde da Espanha seria suplantada em muito pelos custos secundários da troca do medicamento, seja por ineficá­cia (recidiva de crises) ou tolerabilidade (eventos adversos).  A ocorrência de uma única crise epiléptica em um indivíduo com crises controla­das pode acarretar efeitos devastadores, como acidentes automobilísticos, perda do emprego, lesões físicas e até mesmo morte. O médico deve estar sempre ciente das mudanças na prescrição, e os farmacêuticos sempre alertas quan­do elas de fato ocorrem. Ainda mais importante, o paciente deve ser educado quanto aos princípios que regem a produção, a comercialização e os aspectos farmacocinéticos das diferentes formulações das DAE.

O paciente com epilepsia pode receber uma formulação genérica para tratamento das crises. Deve-se lembrar sempre que os medicamentos genéricos são bio­equivalentes ao medicamento de referência, não significando que os me­dicamentos genéricos sejam bioequivalentes entre si. Ainda mais, esse pro­cesso abre a perspectiva para que a sua medicação seja repetidamente alterada de uma formulação similar ou genérica para outra, pois as farmá­cias podem receber medicamentos de vários produtores. Por fim, durante a admissão em um hospital, outra formulação diferente pode ainda ser utili­zada. Por essas razões, deve-se reconhecer que iniciar a terapêutica com uma formulação similar ou genérica muito provavelmente levará à substi­tuição por um ou mais similares ou genéricos de fabricantes diferentes em algum momento do futuro com consequências de ineficácia ou surgimento de eventos adversos¹⁰.

Referências

 

1.      American Academy of Neurology. Report of the Therapeutics and Technology Asses­sment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Assessment: Gene­ric substitution for antiepileptic medication. Neurology 1990; 40: 1641-3.

2.      Argumosa A, Herranz JL. Impacto clínico e económico de los fármacos genéricos en el tratamiento de la epilepsia. Rev Neurol 2005; 41: 45-9.

3.      Besag FMC. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? Drug Saf 2000; 40 (11): 1641-3.

4.      Burkhardt RT, Leppik IE, Blesi K, Scott S, Gaspany SR, Cloyd JC. Lower phenytoin serum levels in persons switched from brand to generic phenytoin. Neurology 2004; 63: 1494-6.

5.      Crawford P, Hall WW, Chapell B et al. Generic prescribing for epilepsy: is it safe? Seizure 1996; 5 (10): 1-5.

6.      Dahl M, Wolf P. Comparative daily profiles of various lamotrigine preparations. Abs­tracts from the 7th European Congress on Epileptology. International League Against Epilepsy. Helsinki, 2-6 Julho de 2006; 128p.

7.      Davit BM, Singh GJP, Conner DP. Effect of food on absorption of dilantin kapseals and mylan extended phenytoin sodium capsules [letter]. Neurology 2002; 58: 666.

8.      Dios JG, Ochoa-Sangrador C, Sempere AP. Fármacos genéricos en el tratamiento de la epilepsia. Rev Neurol 2005; 41: 676-83.

9.      Epilepsy Foundation of America. Statement on substitution of generic antiepileptic drugs. Disponível em: www.epilepsyfoundation.org/advocacy/care/genedrev.cfm.

10.  Guberman A, Corman C. Generic substitution for brand name antiepileptic drugs: a survey. Can J Neurol Sci  2000; 27: 37-43.

11.  Jobst BC, Holmes GL. Prescribing antiepileptic drugs. Should patients be switched on the basis of cost? CNS Drugs 2004; 18 (10): 617-28.

12.  Mayer T, May TW, Altenmüller DM, Sandmann M, Wolf P. Clinical problems with ge­neric antiepileptic drugs. Clin Drug Invest 1999; 18 (1): 17-26.

13.  MacDonald JT. Breakthrough seizure following substitution of Depakene capsules (Abbott) with a generic product. Neurology 1987; 37: 1885.

14.  Sherwood BE, Shellhorn E, Suppes T. Gastrointestinal side-effects after switch to generic valproic acid. Pharmacopsychiatry 1998; 31 (3): 114.

15.  Storpirtis S, Marcolongo R, Gasparotto FS, Vilanova CM. A equivalência farmacêutica no contexto da intercambialidade entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e científicas. Gerência de Medicamentos Genéricos-Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

16.  Tyrer JH, Eadie MJ, Sutherland JM et al. Outbreak of anticonvulsant intoxication in an Australian city. BMJ 1970; 4: 271-3.

17.  Vadney VJ, Kraushaar KW. Effects of switching from Depakene to generic valproic acid on individuals with mental retardation. Ment Retard 1997;35(6):468-72.

18.  Valente V. Intercambialidade de medicamentos. Disponível em http://www.anvisa. gov.br/divulga/artigos/genéricos_referência.pdf. Acesso em abril de 2004.

19.  Wiberg CC, Leppik IE, Perron R, Cloyd JC, Schwid SR, Gross RA, Link JW, Griggs RC. Lower phenytoin serum levels in persons switched from brand to generic phenytoin. Neurology 2005; 64: 1485-6.

20.  Wilder BJ, Leppik I, Hietpsa TK et al. Effect of food on absorption of Dilantin Kapseals and Mylan extendend phenytoin sodium capsules. Neurology 2001; 57: 582-9.

21.  Wilner AN. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a sur­vey. Epilepsy Behav 2004; 5: 995-8.