Epileptogênese no cérebro adulto

 

João Pereira Leite

Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

 

Resumo

A epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM), a forma mais freqüente de epilepsia focal entre a população adulta, é caracteriza por perda neuronal seletiva na região hipocampal e comumente está associada à intratabilidade. Dada a relativa simplicidade da circuitaria hipocampal e a possibiidade de se reproduzir várias características em modelos animais, a ELTM se apresenta como o principal modelo para se testar hipóteses sobre os mecanismos de epileptogênese das epilepsias focais sintomáticas que se desenvolvem em decorrência um insulto neuronal.  Nesta revisão, serão discutidas as principais hipóteses, levantadas a partir de estudos eletrofisiológicos in vivo e in vitro em modelos animais, que procuram explicar a hiperexcitabilidade hipocampal na ELTM.

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Palavras chave: Epilepsia focal, epilepsia do lobo temporal, epileptogênese, esclerose hipocampal, modelos experimentais de epilepsia, reorganização sináptica, célula musgosa, células em cesto dormentes

 

Epileptogenesis in the adult brain

Abstract

Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), the most frequent type of focal epilepsy in adults, is characterized by selective neuron loss in the hippocampus and is frequently associated to intractability. Due to the relative simplicity of hippocampal circuitry and to the possibility to reproduce several features in animal models of epilepsy, MTLE is the ideal model to test hypotheses regarding the mechanisms of epileptogenesis of focal symptomatic epilepsy that occur after brain damage. In this review we discuss the current hypotheses, raised from in vivo and in vitro electrophysiological studies on experimental models that may explain the hyperexcitability in MTLE.

 

Key words: Focal epilepsy, temporal lobe epilepsy, epileptogenesis, hippocampal sclerosis, experimental models of epilepsy, synaptic reorganization, mossy cells, dormat basket cells

 

Introdução

A Epilepsia do Lobo Temporal Mesial como modelo de epilepsia focal

 

 A epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM) é a forma mais comum de epilepsia focal resistente ao tratamento farmacológico em adultos, responsabilizando-se por pelo menos 40% de todos os casos⁽¹⁾. Pacientes com ELTM têm, na maioria das vezes, crises parciais complexas que se iníciam na infância tardia ou adolescência, no entanto, há geralmente história de um insulto inicial como convulsão febril, hipóxia, trauma crânio-encefálico ou infecções do SNC nos primeiros anos de vida⁽²⁾.

A esclerose hipocampal é o achado anátomo-patológico mais freqüentemente (65%) encontrado em espécimes removidos cirurgicamente de pacientes com ETLM ⁽³⁾. Esta lesão compreende um padrão de perda neuronal que é relativamente específico e não é visto em outras enfermidades.  A citoarquitetura relativamente simples da formação hipocampal e o fato de parte dos circuitos serem preservados em fatias coronais permite que estudos neurofisiológicos in vitro sejam realizados tanto no tecido ressecado cirurgicamente de pacientes com ELTM como no hipocampo de modelos animais, possibilitando que drogas sejam testadas em paradigmas farmacológicos.  Embora os mecanismos de epileptogênese possam diferir de acordo com a etiologia e topografias das lesões, a ELTM se apresenta como a principal modelo de epilepsia focal sintomática e portanto, esta condição tem permitido que várias hipóteses sejam levantadas acerca dos mecanismos de epileptogênese sejam testadas.

 

Os modelos animais de ELTM e as hipóteses dos mecanismos de epileptogênese

 

A perda seletiva de neuronios vulneráveis, particularmente as células musgosas e interneurônios, assim como as células piramidais de CA1 e CA3, é o achado patológico característico da esclerose hipocampal ^(4-6) e tem sido consistentemente reproduzida em modelos animais que desenvolvem dano hipocampal após um episódio de status epilpticus (SE) induzido quimicamente a por meio de estimulação elétrica contínua ^(7-13). O conhecimento detalhado da anatomia e do funcionamento dos componentes básicos da circuitaria neuronal é essencial para se entender como as alterações patológicas levam à hiperexcitabilidade. Este desafio tem sido abordado através de vários estudos que combinam procedimentos eletrofisiológicos in vivo e in vitro com achados estruturais por meio de microscopia de luz e eletrônica ^{(11, 12, 14-, 23)}.

As células musgosas, que compreendem aproximadamente 50% dos neurônios da região hilar, são muito suscetíveis a uma variedade de estímulos, embora a vulnerabilidade destes neurônios glutamatérgicos tenha sido recentemente questionada porque algumas clelulas sobrevivem ao dano neuronal induzido por crises ^{(16, 21, 23)}. Assim, a morte das células musgosas é considerada o elemento estratégico em duas das hipóteses acerca da patogênese da epilepsia hipocampal, enquanto que uma terceira salienta o papel das células musgosas que sobrevivem ao dano excitotóxico (Figura 1)⁽²¹⁾. Na hipótese da reorganização sináptica (Figura 1a) a perda das células musgosas representa o gatilho mais importante para a ocorrência do brotamento das fibras musgosas (BFMs) na camada molecular interna do giro denteado ⁽¹¹⁾, enquanto que na hipótese das células em cesto dormentes (Figura 1b) a perda das células musgosas é o evento chave porque há a remoção da excitação para os interneurônios inibitórios, resultando em hipoatividade da inibição ^{(21, 24)}. Em contraste, a hipótese das “células musgosas irritáveis” (Figura 1c), propõe que a intensidade na morte das células musgosas não é tão significativa e, pelo contrário as células musgosas poderiam fazer parte de um circuito excitatório, pois após sua deleção foi observada uma diminuição da excitabilidade das células granulares ^{(21, 22)}.

 

Figura 1. Hipóteses sobre o papel da morte ou sobrevida das células musgosas no processo de epileptogênese na epilepsia do lobo temporal. Nos cenários (a) e (b) a perda das células musgosas (representadas em verde) é o gatilho comum para o início do processo de epileptogênese.  Na hipótese da reorganização sináptica (a), a perda da célula musgosa seria o fator indutor para a ocorrência de colaterais axônicas das células granulares (representadas em rosa) que se projetariam para o seu próprio campo dendrítico, uma modificação que seria pró-epileptogênica. Na hipótese das células em cesto dormentes (b), a perda das células musgosas é o evento chave porque ela remove a excitação para os interneurônios inibitórios (representadas em cor laranja) hilares sobreviventes, resultando em uma redução da inibição e consequentemente propiciando a ocorrência de crises. Na hipótese das células musgosas irritáveis (c) a ênfase está no papel das células sobreviventes e não naquelas que foram lesadas. As células musgosas remanescentes teriam uma ampla projeção sobre as células granulares e fariam fortes conexões excitatórias ao longo do eixo anteroposterior da fascia dentada. Adaptado de Ratzliff, et al, 2002 ⁽²¹⁾.

 

Estudos em humanos e em modelos experimentais sugerem que o BFMs desempenha um papel importante na fisiopatologia da ELT. De acordo com esses estudos, uma lesão inicial (episódio de SE) induz perda neuronal com desnervação da fascia dentata, que leva à sinaptogênese reativa ou brotamento de vários sistemas axonais entre os quais um dos mais importantes é o BFMs. A ativação dessas fibras musgosas novas contribuiria de forma importante para a ativação anormal de circuitos límbicos, contribuindo para o processo de epileptogênese. Esta hipótese é fundamentada nas seguintes observações: 1) nos modelos de abrasamento (kindling) elétrico da via perfurante e da amígdala, a progressão na gravidade das crises esta associada a um aumento da perda neuronal e do BFMs; ^{(25, 26)} 2) em modelos de SE  tem sido observada uma associação entre a densidade do BFMs e a freqüência das crises recorrentes espontâneas (CRE) ⁽¹⁴⁾; 3) as fibras musgosas recém formadas parecem formar circuitos excitatórios recorrentes ^{(11, 27)}; 4) a diminuição do BFMs utilizando antagonistas do receptor de N-metil de aspartato (NMDA)⁽²⁸⁾, fenobarbital ⁽²⁹⁾ ou anticorpos contra o fator de crescimento neural⁽³⁰⁾ está associada a uma prevenção ou atraso na progressão do abrasamento.

Em conflito com a hipótese que atribui um papel fundamental à atrofia hipocampal e ao BFMs, existem observações contraditórias: 1) no modelo de SE gerado por ácido caínico, alguns animais com crises espontâneas freqüentes não apresentam perda neuronal ^{(14, 31)}; 2) no modelo de SE induzido por pilocarpina ou estimulação elétrica podem ser observadas CRE antes do aparecimento do BFMs^{(32, 33)}; 3) o bloqueio do BFMs por cicloheximida não afeta o aparecimento das CRE nos modelos de SE por pilocarpina e ácido caínico ^{(34, 35)}; 4) nos modelos de abrasamento e de SE por estimulação elétrica da amígdala não necessariamente há uma correlação positiva entre a ocorrência de CRE, gravidade das crises ou rapidez na progressão da epileptogênese e a intensidade do BFMs ^{(33, 36)}.

Os dados dos estudos experimentais, bem como observações em tecido hipocampal removido de pacientes ELTM sugerem que o BFMs pode contribuir para a hiperexcitabilidade da circuitaria hipocampal, mas não é o elemento único necessário para a gênese das crises. Provavelmente este tipo de reorganização axonal é mais importante na progressão da ELTM⁽³⁶⁾.

Considerações finais

Embora a ELTM seja a principal forma de epilepsia focal sintomática e se destaque das demais etiologias pela relevância e alta prevalência, as hipóteses aqui levantadas acerca dos mecanismos de epileptogênese talvez não seja extensível a todas as formas de epilepsia sintomática, particularmente as de origem neocortical, onde a citoarquitetura e conectividade é mais complexa. Adicionalmente, outros mecanismos têm sido propostos, além daqueles relacionados às alterações plásticas decorrentes da perda específica de neurônios após um insulto cerebral. Estes podem envolver alterações que ocorrem no neurópilo em decorrência de gliose, deformações na árvore dendrítica, alterações na distribuição e composição de receptores excitatórios e inibitórios ou ainda alterações na eficiência sináptica dos circuitos remanescentes.  O entendimento do papel destes outros mecanismos no processo de epileptogênese constitui um dos grandes desafios da epileptologia atual, visto que através da compreensão destes mecanismos será possível identificar compostos que tenham efeito antiepileptogênico. A identificação de drogas que interrompam o processo de epileptogênese abrirá uma nova vertente na terapêutica da epilepsia. Ainda hoje a grande maioria das drogas utuilizadas têm sua eficácia comprovada basicamente na supressão das crises, atuando portanto sobre os sintomas da epilepsia, e carecem de efeito sobre o processo de epileptogênese.

 

Apoio financeiro: CNPq (Processo 474338/2006-1), CAPES, and FAPESP(Projeto CInAPCe projeto Nº 05/56447-7).

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