EPILEPSIA AUSÊNCIA

 

Laura M. F. Ferreira Guilhoto

Hospital Universitário da Universidade de São Paulo.  Unidade de Pesquisa e Tratamento das Epilepsias – UNIFESP

 

Resumo

As crises de ausência se caracterizam por início abrupto, com interrupção das atividades, olhar parado e possível versão dos olhos para cima, com duração de poucos segundos, associadas ao padrão eletrencefalográfico de complexos de espícula-onda (CEO) simétricos ritmados a 2-4Hz, predominantemente a 3Hz, com atividade de base normal, e as crises de ausência atípica, nas quais o início e final seriam menos abruptos e as alterações do tônus menos marcadas do que na forma anterior, associadas a CEO lentos e irregulares, atividade rápida geralmente assimétrica, com atividade de base anormal (ILAE, 1981). Várias síndromes epilépticas apresentam crises de ausência típica: Epilepsia Ausência da Infância, Epilepsia Ausência da Juventude, Epilepsia Mioclônica Juvenil, Epilepsia com crises TCG ao despertar, Epilepsia com Ausências Mioclônicas, Epilepsias desencadeadas por modos específicos de precipitação; as ausências atípicas manifestam-se nas síndromes sintomáticas como a Síndrome de Lennox-Gastaut, Epilepsia com crises Mioclônico-atônicas (ILAE, 1989). Foi verificado o caráter genético da epilepsia ausência desde o trabalho pioneiro de W. Lennox na década de 50 e recentemente pela descrição de genes de susceptiblidade em algumas famílias como SCN1B, GABRG2 e CACNA1H. O tratamento consiste na restrição de fatores desencadeantes como privação de sono e do uso de DAE de amplo espectro como VPA, BZD e LTG.

 

Unitermos: crise de ausência, epilepsia, EEG, classificação, genética, tratamento.

 

Abstract

Absence epilepsy

 

Absence seizures are characterized by abrupt onset, with interrpution of activities, staring and possible upwards eye deviation, lasting a few seconds, associated to the EEG pattern of symetric rhythmic 2-4Hz (predomintantly 3Hz) spike-wave complexes (SWC) with normal background activity, and atypical absences, in which the onset and  end are less abrupt and tonus abnormalities are less marked than in the latter form, are associated to irregular and slow SWC, fast activity, usually asymmetric, with abnormal background activity (ILAE, 1981). Several epileptic syndromes present typical absence seizures: Childhood Absence Epilepsy, Juvenile Absence Epilepsy, Juvenile Myoclonic Epilepsy, Epilepsy with GTC Seizures on arousal, Epilepsy with Myoclonic Absences, Epilepsy with seizures precipitated by specific factors; atypical absences may be present in symptomatic epilepsies such as Lennox-Gastaut Syndrome and Epilepsy with Myoclonic-astatic Seizures (ILAE 1989). It has been described a genetic pattern in absence epilepsy since the pioneer work of W. Lennox in the fifties and recently by the description of susceptibilities genes in some families such as SCN1B , GABRG2 and CACNA1H. Treatment consists of precipitating factors restriction, such as sleep deprivation, and the use of wide spectrum AEDs such as VPA, BZD and LTG.

Key-words: absence seizure, epilepsy, EEG, classification, genetics, treatment.

 

I-             Introdução

            A Comissão de Classificação da ILAE descreveu em 1981, as ausências como crises de início abrupto, com interrupção das atividades, olhar parado e possível versão dos olhos para cima, com duração de poucos segundos, associadas ao padrão eletrencefalográfico de complexos de espícula-onda (CEO) simétricos ritmados a 2-4Hz, predominantemente a 3Hz, com atividade de base normal. Em grupo à parte foram descritas as crises de ausência atípica, nas quais o início e final seriam menos abruptos e as alterações do tônus menos marcadas que na forma anterior associadas a CEO lentos e irregulares, atividade rápida geralmente de forma assimétrica, com atividade de base anorma ¹.

  A incidência de crises de ausência típica (AT) varia de 0,7-4,6/100.000 na população geral, e de 6-8/100.000 em crianças e adolescentes até a idade de 15 anos^2,3.

 

II - Apresentação clínico-eleletroencefalográfica

            A classificação das síndromes epilépticas continua permanentemente em evolução, sendo que a publicação da ILAE de 1989 considera as formas de síndromes epilépticas generalizadas (SEG) idiopáticas que cursam com AT que descreveremos a seguir⁴.

·         Epilepsia Ausência da Infância (Picnolepsia)

            Poupart em 1705 descreveu esta entidade, que ocorre em crianças normais em idade escolar (pico 6-7 anos), com forte predisposição genética. A epilepsia ausência da infância é mais freqüente em meninas e se caracteriza por crises de ausências muito freqüentes (várias por dia), de curta duração (em média 10 segundos) sem confusão pós-ictal. A classificação da ILAE (1981) reconheceu 7 subformas de AT, a saber¹: 1) Ausência com distúrbio de consciência. O paciente cessa abruptamente suas atividades e permanece com o olhar fixo. Os olhos podem se desviar para cima. As crises terminam subitamente e o paciente geralmente não as percebe, e retoma as suas atividades. 2) Ausência com componente clônico discreto. Ocorrem clonias discretas nas pálpebras, cantos da boca e às vezes extremidades superiores. Os movimentos ocorrem na freqüência de 3Hz e são sutis. 3) Ausência com componente atônico. Hipotonia súbita da cabeça ou mãos. 4) Ausência com componente tônico. Aumento do tônus nos flexores e extensores, simétrico ou não. Geralmente a hipertonia é discreta e breve. 5) Ausência com automatismos. Quando o ataque é relativamente prolongado, movimentos estereotipados podem mimetizar aqueles das crises parciais complexas. 6) Ausência com sintomas autonômicos. Hiperemia perioral, dilatação pupilar, taquicardia, piloereção, salivação, incontinência urinária. 7) Formas mistas. Várias combinações das formas descritas acima.

Na adolescência, crises TCG podem se desenvolver, mas geralmente as ausências são o único tipo de crise e desaparecem após alguns anos. Persistência das crises na vida adulta pode ocorrer⁴. O EEG ictal apresenta CEO, a 3Hz, bilaterais, síncronos e simétricos (Figura 1).

Figura 1. Paroxismos de complexos espícula-onda ritmados a 3Hz de projeção generalizada síncrona e simétrica em criança de 10 anos de idade, que apresentava crises de ausência típica (Epilepsia Ausência da Infância).

 

Ocasionalmente se observam descargas assimétricas, com mudança de lado e unilaterais. As descargas começam subitamente; a freqüência é geralmente de 3,0-3,5Hz no início e diminui para 2,5-3,0Hz no final, e a espícula pode ficar menos evidente. As ausências são precipitadas pela hiperventilação em praticamente todos os pacientes não tratados e pela fotoestimulação em 15% destes. Atividades que exijam atenção suprimem as crises. O EEG interictal mostra descargas de CEO a 3Hz. No entanto deve-se salientar, que o diagnóstico da manifestação clínica depende dos testes utilizados. A atividade de base é normal, e eventualmente pode-se observar atividade delta posterior rítmica intermitente (Figura 2). Durante o sono leve e também nos estágios profundos (3 e 4) as descargas aumentam em freqüência e irregularidade e podem se desenvolver em espículas múltiplas.

Figura 2. Surtos de complexos espícula-onda ritmados a 3Hz, de projeção generalizada precedidos por surto de ondas lentas ritmadas nas regiões occipitais em paciente de 10 anos de idade, que apresentava crises de ausência típica (Epilepsia Ausência da Infância).

 

            Panayiotopoulos et al. aventaram a hipótese de que as AT teriam características específicas nas diferentes síndromes⁵. Ao estudarem várias formas de AT observaram que o grau de comprometimento da consciência diminui com a idade. Ausências com discreta perda do contato em crianças denotariam, portanto, epilepsias que se manteriam até a vida adulta. Segundo esses autores, outras alterações clínicas ictais iniciais como desvio dos olhos e tremores palpebrais, seriam inespecíficas. Ausências com duração mais prolongada com maior comprometimento da consciência poderiam ser acompanhadas por automatismos, vocalização, parada das atividades voluntárias ou involuntárias e abertura dos olhos. Panayiotopoulos considera que na epilepsia ausência da infância as características eletrográficas são específicas para essa síndrome⁶. O EEG interictal mostra atividade de base normal ou surtos de atividade delta rítmica nas regiões posteriores (do inglês occipital intermittent rhythmic delta activity, OIRDA) e o ictal, CEO de projeção generalizada de morfologia regular e relação constante de espículas e ondas lentas, com duração de 10-12 segundos. Guilhoto et al. observaram boa evolução nos pacientes que apresentavam OIRDA e correlação com o tratamento, sugerindo que esse fosse um elemento de caráter epileptiforme⁷.    

·         Epilepsia ausência juvenil

            As ausências são as mesmas da picnolepsia, mas ausências com movimentos retropulsivos são menos comuns e a freqüência de crises é menor. A manifestação clínica aparece na adolescência. Associação com crises TCG é comum e freqüentemente estas crises precedem o aparecimento das ausências e ocorrem ao despertar;  crises mioclônicas também podem se associar. A distribuição nos sexos é igual. Resposta à terapêutica é excelente ⁴.

            O eletrencefalograma interictal na epilepsia ausência juvenil caracteriza-se pelo aparecimento de descargas de CEO de distribuição generalizada, simétrica com acentuação frontal, geralmente ritmada a freqüência superior a 3Hz (3,5-4Hz) (Figura 3). Para Panayiotopoulos as ausências na epilepsia ausência juvenil são acompanhadas por CEO, poliespícula-onda (PEO), às vezes com fragmentação das descargas e duração mais longa do que na forma da infância, em torno de 9-23 segundos ⁶. Fotossensibilidade foi observada em 7,5% dos pacientes⁸.

                        

Figura 3. Paroxismos de complexos espícula-onda, algo ritmados (>3 Hz), de projeção generalizada em paciente de 14 anos de idade, que apresentava crises de ausência típica (Epilepsia Ausência Juvenil).

·         Epilepsia mioclônica juvenil (Pequeno mal impulsivo)

            Aparece ao redor da puberdade e se caracteriza por crises com abalos mioclônicos irregulares predominando nos braços, de forma bilateral, única ou repetida, arrítmica. Os abalos podem provocar quedas, não sendo notado distúrbio de consciência. O distúrbio pode ter um caráter hereditário e a distribuição nos sexos é igual. Freqüentemente se associam crises TCG, e mais raramente ausências. As crises ocorrem logo após o acordar e são precipitadas pela privação de sono. O padrão eletrográfico característico na epilepsia mioclônica juvenil é a presença de descargas de complexos de PEO simétricos, de freqüência superior a 3Hz, com acentuação fronto-central e variação do número de espículas de cinco a 20. Durante as crises de ausência, observa-se padrão de espícula-onda ritmada a 3-4Hz⁴. Anormalidades focais foram relatadas em alguns estudos^9,10. Estas alterações focais por vezes podem dificultar o diagnóstico desta entidade, especialmente nos casos em que as ausências iniciam-se antes das crises mioclônicas. Fotossensibilidade está presente em cerca de um terço dos casos. As crises são de fácil controle com drogas apropriadas^4,11.

·         Epilepsia com crises TCG ao despertar

            As crises ocorrem na maioria dos casos na segunda década de vida, exclusivamente ou predominantemente ao despertar (>90%), independente da hora do dia. Podem ocorrer também outros tipos de crises, como as ausências e as crises mioclônicas. Crises podem ser causadas pela privação de sono e outros fatores externos; há freqüente predisposição genética. O EEG mostra padrão das epilepsias generalizadas idiopáticas e há frequente fotossensibilidade⁴.

·         Outras epilepsias generalizadas idiopáticas não definidas acima.

·         Epilepsias com crises precipitadas por modos específicos de ativação. Crises precipitadas são aquelas nas quais fatores ambientais ou internos consistentemente as precedem. Relação consistente pode ser reconhecida entre um ou mais eventos não ictais e a ocorrência de crise estereotipada específica⁴.

Na classificação da ILAE de 1989 as formas de SEG criptogênicas ou sintomáticas que cursam com ausências são as que serão descritas a seguir⁴.

·         Síndrome de Lennox-Gastaut

As crises se iniciam entre 1-8 anos, geralmente associadas a retardo mental e são comumente tônicas, atônicas, crises de ausência atípica, e mais raramente mioclônicas, TCG e parciais.  O EEG mostra atividade de base lenta, CEO lentos (<3Hz) e em sono surtos de atividade rápida em torno de 10Hz⁴.

·         Epilepsia com crises mioclônico-astáticas

As crises se iniciam após desenvolvimento neuropsicomotor normal. Entre 2-5 anos e são mioclônicas, astáticas, mioclônico-astáticas, ausências com componentes clônicos e tônicos e TCG. O EEG pode mostrar ritmo 4-7Hz, ter CEO rápidos ou polispícula-onda⁴.

·         Epilepsia com ausências mioclônicas

As crises se iniciam por volta dos 7 anos e se caracterizam por ausências acompanhadas por abalos rítmicos clônicos, frequentemente associados a uma fase tônica. Retardo mental e refratariedade medicamentosa podem ocorrer. O EEG mostra CEO bilaterais síncronos e simétricos ritmados a 3Hz⁴.

            A proposição de classificação de crises da ILAE de 2001 inclui as seguintes entidades clínicas entre as formas de SEG idiopáticas que podem cursar com ausências: Epilepsia com Crises Mioclônico-astáticas; Epilepsia Ausência da Infância; Epilepsia com Ausências Mioclônicas; Epilepsia Generalizada Idiopática com Fenótipos variáveis, que inclui a Epilepsia Ausência Juvenil, a Epilepsia Mioclônica Juvenil e a Epilepsia com crises TCG; e finalmente a Epilepsia Generalizada com Crises Febris plus (EGCF⁺)¹².

Em 1997 Berkovic & Scheffner descreveram família australiana que apresentava crise febril (CF) e outros tipos de crises generalizadas afebris (mioclônicas, atônicas, tônico-clônicas, ausências), e a entidade foi chamada de EGCF⁺, em que várias apresentações fenotípicas estão presentes dentro da mesma família: CF clássicas; CF que persistem além da idade de 6 anos (CF plus); e CF associadas a outros tipos de crises generalizadas afebris (EGCF⁺)¹³.

Não há consenso na literatura sobre a classificação das síndromes epilépticas generalizadas idiopáticas que cursam com ausências. Panayiotopoulos et al. aventaram a hipótese de que as AT teriam características específicas nas diferentes síndromes ^5,6,14. Há alguns autores que sugerem a existência de um continuum em relação à apresentação clínica  e resposta terapêutica. Berkovic et al. discutiram que as síndromes generalizadas representam espectros distintos de acordo com o tipo de fatores etiológicos encontrados (“continuum biológico”)¹⁵. A apresentação clínico-eletroencefalográfica das SEG que cursam com ausências é muito ampla, e por vezes há casos que não podem ser classificados. Guilhoto observou em estudo de 43 pacientes que apresentavam crises de AT, que apenas cerca de 2/3 deles, uma classificação poderia ser adotada, usando tanto critérios da ILAE (1989), como aqueles descritos por Panayiotopoulos (1997)^16,17.

O grupo de classificação da ILAE em relato publicado recentemente (2006) considerou sistemas alternativos na classificação das crises e síndromes epilépticas¹⁸. Este relato dividiu as crises epilépticas em crises auto-limitadas e estado de mal epiléptico. As crises de ausências foram agrupadas entre as de início generalizado em 3 tipos: 1) AT: aquelas presentes na ausência da infância, da juventude e as do tipo fantasma¹⁹, sendo que não está claro se representam espectro maturacional da mesmo fisiopatologia ou diferentes entidades; 2) ausências atípicas: com manifestações variáveis de hipo ou atonia; 3) ausências mioclônicas: componente clônico  rítmico (2,5-4,5Hz) associado a fase tônica. O estado de mal de ausência foi dividido em: 1) Típico e Atípico: nas formas idiopáticas tem similaridades às crises de ausência atípica e nas sintomáticas pode haver sobreposição a estado de mal focal devido a lesões nas regiões frontais; também citadas formas induzidas por drogas, de início recente no idoso e por suspensão de drogas, que apresentam mecanismos semehantes; 2) Ausência Mioclônica: acompanhado por abalos mioclônicos nos membros superiores associados a CEO a 3Hz, geralmente refratário a DAE. As síndromes epilépticas por sua vez foram divididas em relação à faixa etárea, e as síndromes citadas acima, nos grupos da infância (Epilepsia com crises Mioclônico-astáticas, Epilepsia com Ausências Mioclônicas, Síndrome de Lennox-Gastaut, Epilepsia Ausência da Infância) e da juventude (Epilepsia Ausência da Juventude, Epilepsia Mioclônica Juvenil), além de condições especiais (Epilepsia somente com crises TCG, Epilepsias Reflexas, Epilepsia com Crises Febris plus)¹⁸.

Há outras formas de SEG com ausências não descritas na classificação da ILAE. Panayiotopoulos et al. descreveram pacientes com história familiar para epilepsia que apresentavam crises de ausência de início na infância ou adolescência acompanhadas por mioclonias periorais, podendo ser associadas ulteriormente a crises TCG e estado de mal de ausência²⁰. O EEG ictal mostra descargas de CEO irregulares e multiespícula-onda com freqüência de 3-4Hz. A síndrome de ausências fantasmas (“phantom-absences”) e crises TCG se caracteriza pela presença de crises de ausência com duração inferior a 3-4 segundos e estado de mal de ausência na vida adulta¹⁹.  Verifica-se portanto uma grande gama de apresentações clínicas que podem estar correlacionadas a um substrato comum, como mostrado em trabalho de Betting et al (2006) que mostrou aumento volumétrico da região anterior talâmica em pacientes com crises de ausência quando comparados a outras formas de SEG idiopáticas sem ausências²¹.

 

III-  Aspectos genéticos

Em 1951, Lennox observou que gêmeos monozigóticos apresentavam em 75% das vezes, concordância para as crises de ausência, em 84%, para o traço espícula-onda a 3Hz²². Metrakos & Metrakos, em 1961, ao estudarem as famílias de 211 pacientes, aventaram modo de transmissão autossômico dominante dos CEO, com penetrância máxima idade-dependente não relacionada à presença de crises²³.  Doose et al., em 1973, na análise de 252 pacientes, observaram indícios de herança multifatorial nas ausências com padrão de espícula-onda²⁴. Janz et al. (1994), ao estudarem 31 famílias com mais de um indivíduo com epilepsia ausência, relataram concordância para formas com caráter picnoléptico ou não, sugerindo subsíndromes geneticamente distintas²⁵. Possíveis sítios de acometimento em pacientes com epilepsia ausência da infância foram descritos na década de 90, como o cromossomo 8q24 em uma família indiana²⁶ e polimorfismo no gene do receptor de glutamato em 20 famílias de pacientes com a forma juvenil²⁷.

Posteriormente várias mutações em genes que codificam canais iônicos ou receptores de membrana foram descobertas em famílias com EGCF^{+ 28-30}. Recentemente alguns estudos descreveram famílias com CF associadas a crises de ausência em que foram observadas mutações nos genes da subunidade g2 do receptor GABAA (GABRG2)^31-33 e da subunidade b1 do canal de sódio voltagem dependente (SCN1B)³⁴. Foram também descritas mutações dos canais de cálcio (CACNA1H) em pacientes da China na epilepsia ausência³⁵, não confirmados em pacientes europeus³⁶.

 

IV-  Tratamento

            A abordagem terapêutica das SEG que cursam com ausências consiste em medidas gerais de aconselhamento, evitando-se fatores desencadeantes como  privação de sono, e tratamento medicamentoso. De uma forma geral, estas síndromes respondem bem à terapêutica e cerca de 80% dos pacientes evoluem com controle das crises. A maioria dos autores considera o VPA, e mais recentemente seu derivado, o divalproato de sódio, as DAE de escolha^37-40. Bourgeois, ao chefiar o Grupo Colaborativo de Estudo sobre monoterapia com VPA no tratamento das epilepsias primárias generalizadas (1987), observou controle das ausências em 82% de 51 casos³⁷. No entanto, baseados em seu perfil de efeitos colaterais, especialmente em pacientes do sexo feminino em idade fértil, alguns grupos preconizam a utilização da LTG^41-2. O VPA tem como efeitos colaterais comuns, ganho de peso, queda de cabelos e tremores dose-dependentes, e efeitos mais raros, encefalopatia, falência hepática, de maior risco, em crianças abaixo de 2 anos⁴³. Deve-se lembrar também da possível teratogenicididade quando usado em adolescentes do sexo feminino, sendo recomendada a suplementação com ácido fólico.

No tratamento das ausências também podem ser utilizadas DAE de segunda linha como ETX, benzodiazepínicos, e mais recentemente LTG. ETX é considerada por alguns a droga de escolha nos casos de ausências sem crises TCG, especialmente pelos poucos efeitos colaterais, como soluços e anorexia. Alguns autores consideram eficácia semelhante de ETX e VPA no tratamento das ausências ^44-5. Em casos refratários à associação ETX e VPA, uso de outras DAE foi descrito, como benzodiazepínicos, acetazolamida e mais recentemente LTG ^40-2,46-7. Deve-se lembrar que certas DAE podem desencadear ausências ou mioclonias, como DPH e CBZ, ou exacerbá-las, como PMD e PB ⁴⁸.

 

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