Farmacocinética das drogas antiepilépticas. Drogas tradicionais e novas

Maria Luiza G. de Manreza

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

 

RESUMO. O tratamento da epilepsia requer que se conheçam as características das drogas antiepilépticas (DAE). Fatores de farmacocinética como biodisponibilidade, bioequivalência, meia-vida e volume de distribuição são importantes. A metabolização hepática é um outro passo importante pois envolve não somente as DAE mas outras substâncias exógenas e mesmo endógenas.  O conhecimento da farmacodinâmica facilita a escolha de drogas mais específicas de acordo com o mecanismo de ação. O uso das associações medicamentosas é analisado tanto do ponto de vista de interações farmacocinéticas como farmacodinâmicas. Finalmente é importante o conhecimento das características de cada uma das principais DAE usadas no tratamento da epilepsia: fenobarbital, fenitoína,  carbamazepina, valproato de sódio, oxcarbazepina, lamotrigina, vigabatrina, topiramato e divalproato de sódio.

UNITERMOS: tratamento epilepsia, farmacocinética, farmacodinâmica

 

I- INTRODUÇÃO

O tratamento clínico da epilepsia é feito basicamente com drogas antiepilépticas (DAE).  A escolha da DAE se baseia no tipo de crise epiléptica ou preferencialmente, no tipo de epilepsia ou síndrome epiléptica que o paciente apresenta. Além disso, devem ser valorizados dados do paciente como idade, sexo, condições físicas  e situação sócio-econômica.

Uma vez determinada a medicação a ser utilizada deve-se buscar a concentração capaz de determinar o controle das crises epilépticas (EFICÁCIA) com o menor número possível de efeitos colaterais (TOLERABILIDADE). Para tanto

 

é fundamental o conhecimento da farmacocinética e da farmacodinâmica das DAE. A farmacocinética é entendida como tudo aquilo que o organismo faz com a droga enquanto a farmacodinâmica diz respeito ao que a droga faz ao organismo.

 

II - FARMACOCINÉTICA

As DAE quando entram no organismo, percorrem todo um trajeto aonde são absorvidas, transportadas, metabolizadas e finalmente eliminadas. Todos estes parâmetros vão influenciar a concentração da droga no organismo (Figura 1)

Figura1. Trajeto da droga no organismo.

 

A absorção depende de vários fatores. A biodisponibilidade que representa a fração da dose administrada que chega a corrente sanguínea, é função da via de administração e do tipo de formulação. Após a administração endovenosa a biodisponibilidade é 1 ou 100%. Nas outras formas de administração a biodisponibilidade depende mais diretamente de fatores da formulação. Assim, por exemplo, droga mais lipossolúvel, atravessa mais facilmente as paredes intestinal e vascular permitindo absorção mais rápida e completa. Bioequivalência, significa que duas drogas têm a mesma biodisponibilidade sendo, do ponto de vista regulatório, aceitas diferenças de até ± 20 a 25%. Este dado é clinicamente importante, pois evita flutuações do nível da droga absorvida pelo paciente com conseqüentes alterações da eficácia e da tolerabilidade. Conclui-se que drogas com maior biodisponibilidade são melhores e que a bioequivalência entre as diversas apresentações de uma mesma droga é clinicamente importante.

Após a absorção, o nível sérico da droga aumenta rapidamente até alcançar o pico sérico máximo, após o qual o nível sérico decai em duas fases, uma rápida devido à distribuição da droga nos vários compartimentos do organismo e a outra lenta, decorrente da metabolização e eliminação. A meia-vida é definida como o tempo necessário para a redução do nível sérico à metade depois de completadas a absorção e distribuição.  O nível sérico estável da droga é alcançado após cinco meias-vidas. A meia-vida determina o planejamento diário do uso da medicação: drogas com meia-vida curta alcançam nível sérico mais rapidamente, mas necessitam de serem administradas em maior número de vezes ao dia; drogas com meia-vida longa demoram mais para atingir o nível sérico, porém podem ser utilizadas em menor número de vezes ao dia ^{(3, 31,)}.

Na corrente sanguínea as drogas para serem transportadas ligam-se, em porcentagem variada, às proteínas plasmáticas. Nesta ligação, a molécula irá competir com outras drogas, que também se ligam às proteínas determinando interação medicamentosa. Apenas a droga livre, não ligada à proteína plasmática, será capaz de atravessar a barreira hematoencefálica para exercer sua ação antiepiléptica no sistema nervoso central. A porcentagem de droga livre é inversamente proporcional a concentração de albumina. Pacientes com hipoalbuminemia têm maior possibilidade de intoxicação medicamentosa.

 

 

 Conclui-se que quanto maior a ligação protéica pior a eficácia e maior a ocorrência de efeitos colaterais.

As DAE são consideradas substâncias estranhas ao organismo e que devem ser rapidamente eliminadas. As DAE de um modo em geral são altamente solúveis em lípides para atravessarem a barreira hematoencefálica. No entanto, para serem eliminadas necessitam serem metabolizadas, ou seja, transformadas em compostos solúveis em água, de modo a possibilitar a excreção renal. Esta metabolização é feita no fígado em dois sistemas: o microssomal, sistema enzimático P-450, localizado no retículo endoplasmático; e, o não microssomal situado no citoplasma e nas organelas celulares. A biotransformação dos fármacos se dá em duas etapas: as reações da fase I, que introduzem ou expõem um grupo funcional no composto original determinando perda da atividade farmacológica; e as reações de fase II, que determinam a formação de uma ligação covalente, transformando-os em conjugados polares capazes de serem excretados na urina e nas fezes⁽³¹⁾  (Figura 2). Estes metabólitos podem apresentar atividade farmacológica, semelhante a da molécula original ou diferente chegando a determinar reações indesejáveis. No metabolismo de moléculas que possuem um anel benzênico como o PB, a PTH e a carbamazepina CBZ, gina-se a formação de arenos óxidos responsáveis por reações de hipersensibilidade, hepatotoxicidade e carcinogênese.

Figura 2. Vias de metabolização das drogas antiepilépticas.

 

As enzimas do citocromo P450, hemeproteínas de membranas localizadas no retículo endoplasmático liso de inúmeros tecidos, são as principais catalizadoras das reações de biotransformação dos fármacos além de participarem de outros metabolismos como os de  poluentes ambientais, toxinas alimentares, etc. Para se adaptar a todas estas variáveis o sistema P450 diversificou-se a partir de sua origem tendo sido identificadas, nos seres humanos, 12 famílias de genes. Uma determinada família do citocromo P450 divide-se em sub-famílias de modo que as seqüências protéicas dentro de uma mesma família têm semelhança superior a 55%. As famílias 1, 2 e 3 (CYP1, CYP2, CYP3) codificam as enzimas que participam da maioria das reações de biotransformação dos fármacos. Além disso, fatores internos (espécie, idade, sexo, etc) e externos (da substância química, ambiental, etc) interferem nestas reações. No entanto as diferenças genéticas na capacidade das pessoas de metabolizarem um fármaco são as principais responsáveis pelas diferenças interindividuais na biotransformação observadas numa população, aonde se observam  metabolizadores bons (rápidos) ao lado de metabolizadores ruins (lentos) ^(28).         

 

A metabolização da maioria das DAE é realizada de acordo com a cinética enzimática de primeira ordem, ou seja, a velocidade do metabolismo é proporcional à concentração plasmática da droga. Isto significa que existe uma relação linear entre a dose administrada e a concentração sérica da droga. Existem, no entanto, algumas drogas, como a PTH,  em que a metabolização  se dá de acordo com a cinética de ordem zero. Nesta situação a enzima responsável pela metabolização torna-se saturada após certa concentração, de modo que mínimos acréscimos na dose poderão promover aumentos da meia-vida e do nível sérico superiores ao esperado⁽³¹⁾.  Do ponto de vista clínico drogas com metabolismo do tipo cinética de ordem zero são mais difíceis de serem utilizadas pois sinais de intoxicação ou mesmo de perda de eficácia são mais comuns e imprevisíveis.

O perfil farmacocinético das diversas DAE encontra-se Figura 3.

Figura 3. Características farmacocinéticas das principais DAE. (Biop=biodisponibilidade, adm=administração, prot=protéica, met=metabolismo, exc=excreção, Conj ac gluc=conjugação com ácido glucorônico).

 

III- FARMACODINÂMICA 

As crises epilépticas dependem, em última análise, de um desequilíbrio entre fatores de inibição e de excitação ao nível do sistema nervoso central e as DAE atuam aumentando a inibição ou diminuindo a excitabilidade neuronal.

O aumento da inibição pode ser obtido através de substâncias que aumentam o GABA, principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central, através de vários mecanismos: drogas que entram no sistema nervoso central e se convertem em GABA; medicamentos que diminuem a sua degradação pela enzima GABA-transaminase, a GABA-T;  ou ainda drogas que bloqueiam a recaptação do GABA,  na fenda sináptica,  pelos  neurônios ou pela glia.

Outras substâncias reduzam a excitabilidade diminuindo a concentração de glutamato, principal aminoácido excitatório do SNC, por diminuírem  de algum modo  a  sua liberação ou então  bloqueando seus receptores na membrana pós sináptica.

A terceira alternativa farmacológica consiste em alterar a excitabilidade ao nível da membrana celular modificando a condutância dos canais iônicos de Na⁺, Ca⁺⁺, K⁺ ou Cl^-. Com a abertura dos canais e entrada de Na⁺ e Ca⁺⁺ há uma despolarização da membrana, que se repolariza pela saída de K⁺ e entrada de CL^-Assim o bloqueio dos canais de Na⁺ e Ca⁺⁺ impede a despolarização da membrana celular enquanto a ativação dos canais de K⁺ repolariza a membrana impedindo a propagação da descarga.

 

Figura 4. Mecanismos de ação das principais drogas antiepilépticas.

 

IV- INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

 

1-    INTERAÇÃO FARMACOCINÉTICA

As interações farmacocinéticas devem-se mais comumente aos efeitos indutores e inbidores das DAE na biotransformação hepática. Drogas como PB, PTH e CBZ são indutoras enzimáticas determinando aceleração no metabolismo não apenas de outras substâncias exógenas (outras drogas associadas) mas também de substâncias endógenas (vitaminas e hormônios). O topiramato tem efeito indutor apenas quando usado em doses maiores do que 200mg/dia. Estes fatos explicam a perda de eficácia quando da associação de duas DAE da qual uma é indutora enzimática como também a ocorrência de determinados sintomas em pessoas com epilepsia como o raquitismo ⁽²⁸⁾. Este fato deve ser considerado ainda na prescrição de anticoncepcionais orais, que para mulheres em uso de DAE indutoras devem conter maior quantidade de hormônio.

 Algumas drogas como a CBZ são ainda auto-indutoras ou seja induzem o seu próprio metabolismo. Por volta da 3^a ou 4^a semana após a  introdução da CBZ podem ocorrer crises epilépticas devido a diminuição  dos seus níveis plasmáticos.

Finalmente, existem substâncias que são inibidoras enzimáticas, como o VPA e que determinam aumento na concentração de outros elementos metabolizados no fígado O principal exemplo deste fato é a ocorrência de efeitos colaterais devidos ao PB quando a ele se associa o VPA.

Figura 5. Particularidades da metabolização hepática de acordo com as características das drogas antiepilépticas.

 

2-    INTERAÇÃO FARMACODINÂMICA

Quando duas medicações são administradas em conjunto seus efeitos podem ser aditivos (somados), supra-aditivos (potencializados) ou infra-aditivos (diminuídos). Quando a combinação é  supra-aditiva é necessário que a tolerabilidade seja mantida aceitável, pois a maior eficácia de uma determinada droga pode estar associada a um aumento dos efeitos colaterais ou seja, que tenha sido ultrapassada a dose máxima tolerada. Portanto a associação de duas drogas pode ser desejável se a eficácia é supra-aditiva e a toxicidade aditiva ou infra-aditiva ⁽³⁾. 

A interação farmacodinâmica é difícil de ser quantificada clinicamente. A maioria dos dados conhecidos refere-se a estudos experimentais. Na figura 6 pode-se ver o resultado encontrado em ratos quando da associação de duas DAE. Observa-se que a maioria das associações do ponto de vista da eficácia é aditiva e não supra-aditiva como esperado. Quanto à tolerabilidade as associações são mais comumente aditivas ou infra-aditivas.  Deve-se levar me conta que estes resultados devem-se ao uso experimental com doses nem sempre totalmente comparável as usadas clinicamente (Tabela 1).

DROGAS	EFICÁCIA	TOLERABILIDADE
PTH + PB	Aditiva	Infra-aditiva
PHT + CBZ	Aditiva	Aditiva
CBZ + PB	Aditiva	Aditiva
VPA = PB	Aditiva	Aditiva
VPA  + ESM	Aditiva	Infra-aditiva
VPA + CBZ	Aditiva	Infra-aditiva
VPA + PTH	Supra-aditiva	Aditiva
VPA + CZP	Supra-aditiva	Supra-aditiva
ESM + CZP	Supra-aditiva	Supra-aditiva
CBZ + OCBZ	Aditiva	Aditiva
PRM + PB	Supra-aditiva	Infra-aditiva
PB + PEMA	Supra-aditiva	Supra-aditiva

 

Tabela 1. Resumo das interações farmacodinâmicas entre drogas antiepilépticas em modelos animais. Reproduzido de Bourgeois ⁽³⁾

 

            A associação de duas DAE pode ainda ser efetiva em pacientes que apresentam dois diferentes tipos de crises que sabidamente respondem a drogas específicas.

            Na literatura poucos são os estudos clinicamente sistematizados. Algumas associações têm sido referidas como mais eficazes que cada uma das drogas em separado como VPA + ESM contra as crises de ausência, bem como VPA + LTG.  Outra associação referida como eficaz é a da CBZ + VGB em crises focais. Por outro lado a associação de LTG + CBZ parece aumentar a ocorrência de efeitos colaterais devidos a CBZ, como diplopia e tontura ⁽³⁾.  

 

V) DAE TRADICIONAIS

 

1-FENOBARBITAL

            O PB é um barbitúrico que foi sintetizado em 1864 e introduzido na prática clínica em 1912. Durante muitos anos foi a medicação mais utilizada, porém, com o surgimento de outras DAE com melhor tolerabilidade, o uso do PB foi gradativamente diminuindo a ponto de alguns autores não considerá-lo mais como uma droga de primeira linha. Sem dúvida alguma, o PB pela sua eficácia, longa experiência clínica, comodidade de uso e baixo preço é ainda uma droga a ser considerada com freqüência.

A) FARMACOCINÉTICA – A absorção é lenta e a meia vida longa especialmente em recém-nascidos podendo ser usado uma única vez ao dia. É metabolizado no fígado no sistema P450 e é um indutor enzimático. Induz o metabolismo da teofilina, cumarínicos, anticoagulantes, esteróides (incluindo contraceptivos orais), antipirina, aminopirina, digoxina, ciclosporina e antidepressivos tricíclicos, diminuindo assim os níveis níveis plasmáticos terapêuticos variam de 15 a 40 µg/ml.

B) EFICÁCIA - A principal indicação é em crises generalizadas ditas convulsivas, especialmente as tônico-clônicas. É usado também em crises focais com eficácia  comparável  a da CBZ e da PHT. É a droga de escolha para o tratamento de crises neo-natais e  tem importante ação no estado de mal epiléptico.

C) TOLERABILIDADE - Por ser um barbitúrico, causa sedação que pode diminuir ou mesmo desaparecer com o uso. Mas os principais efeitos colaterais do PB são os distúrbios cognitivos e comportamentais sendo que em adultos são referidos fadiga, desatenção e cansaço A ocorrência de nistagmo, ataxia, tontura bem como diminuição da libido e impotência, costuma ser dose dependente. O rash cutâneo ocorre em menos de 3% dos pacientes. Pode determinar ainda agranulocitose, anemia aplástica, insuficiência hepática, trombocitopenia e mais raramente ainda osteoporose e alterações no tecido conectivo.

Na infância o uso fica limitado. A hiperatividade é comum, especialmente em crianças pequenas e já hiperativas⁽²³⁾,  Distúrbio cognitivo ocorre e é tido por muitos como severo, não pela sua intensidade mas pela possibilidade de estar associado a diminuições do QI, tanto durante o período de uso, como após a sua suspensão especialmente quando usado cronicamente em crianças pequenas^{(2, 26)}. Embora estas diminuições sejam discretas elas poderiam prejudicar a performance escolar.

Na gestação observa-se que a teratogenicidade é menor do que ocorre com outras DAE (2-3%), sendo mais comum em politerapia. Quando utilizado durante a gestação pode levar a defeitos na coagulação nos recém-nascidos o que pode ser prevenido pela administração de vitamina K. Raramente tem sido descrita síndrome de abstinência no recém-nascido de mães em uso de PB.

D) POSOLOGIA. As apresentações são gotas e comprimidos de 50 e 100mg.  A droga pode ser administrada uma única vez ao dia. A suspensão deve ser lenta (3 a 6 meses) para evitar o risco bem conhecido de aparecimento de crises epilépticas.  

 

2) FENITOÍNA

A PHT foi descoberta por Merritt e Putnam em 1938 sendo a primeira DAE não sedativa e a primeira a ser usada inicialmente em animais.

A) FARMACOCINÉTICA – É indutora enzimática, diminuindo os níveis séricos de outras DAE bem como de anticoagulantes e de anticoncepcionais orais. Sua particularidade farmacocinética é o fenômeno conhecido como cinética de ordem zero.

Na infância, em especial nos recém-nascidos e lactentes, sua farmacocinética dificulta muito o seu uso. A biodisponibilidade baixa e o metabolismo mais rápido, aliados ao fenômeno da cinética de ordem zero, fazem com que pequenas alterações da dose determinam importantes alterações do nível sérico podendo determinar subitamente intoxicações ou subdosagem.

B) EFICÁCIA - É usada em crises focais e generalizadas ditas convulsivas, não existindo diferença estatisticamente significante entre ela e a CBZ e mais recentemente a OCBZ. Tem importante ação no tratamento do estado de mal epiléptico convulsivo e em crises neonatais. É importante salientar que pode piorar crises mioclônicas e de ausência.

 C) TOLERABILIDADE - Está associada a amplo espectro de efeitos adversos que podem depender ou não da dose. Dentre os efeitos que independem da dose observam-se efeitos cosméticos, rash, intolerância a carboidratos, deficiência de ácido fólico, neuropatia periférica, deficiência de vitamina D, osteomalácia e lupus eritematoso sistêmico. Entre os dose dependentes estão nistagmo, borramento visual, diplopia, tontura, sonolência, letargia, coma, febre, náusea, vômitos, espessamento gengival, confusão mental, alterações do humor, depleção de ácido fólico, osteomalácia, hiperglicemia. O uso endovenoso pode determinar hipotensão, bradicardia e arritmias cardíacas relacionadas à velocidade de infusão além de fenômenos locais como irritação venosa  e  tromboflebite, relacionadas ao calibre da veia. .

As alterações cosméticas são freqüentes, não dependem da concentração e se devem ao espessamento do tecido conjuntivo, que determina  alargamento do nariz e dos lábios determinando dismorfismo facial que se acentua pela ocorrência de alterações dermatológicas como hirsutismo, acne e hiperpigmentação. A hiperplasia gengival ocorre em cerca de 50% dos pacientes, é mais comum na infância e está na dependência de vários fatores como deficiência de Ig A na saliva e má higiene oral. Fatores genéticos e a alta concentração da droga também parecem contribuir para o efeito. Todos estes efeitos limitam seu uso em crianças e em mulheres jovens.

Em adulto, pode determinar distúrbios cognitivos discretos, mas aparentemente mais freqüentes do que com a CBZ. Efeitos mais severos como déficits de memória, atenção e concentração estão relacionados a dosagem excessiva.

Os efeitos agudos, que ocorrem geralmente em níveis acima do terapêutico, são nistagmo, ataxia, disartria, letargia e alterações mentais que costumam desaparecer com a diminuição da dose. Os sinais de toxicidade podem incluir ainda aumento na freqüência das crises e nas doses mais altas, sinais extrapiramidais como distonia, movimentos atetóide e coreiformes e raramente mioclonias. O tratamento crônico com altas doses de PTH pode levar a encefalopatia irreversível, evidenciada nos exames de neuroimagem por atrofia cerebelar e caracterizada por déficit mental, alterações do humor ou sintomas cerebelo vasculares.

Na pele as reações são freqüentes e variáveis incluindo algumas que podem ser fatais: dermatite bolhosa, exfoliativa e purpúrica, lupus eritematoso, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

D) POSOLOGIA - A PHT existe na apresentação em xarope (100mg/5ml), em comprimidos de 100mg  e para uso injetável em ampolas de 250mg/5ml.  Ela é usada preferencialmente  em três tomadas ao dia e por tudo que já foi dito os aumentos de dose devem ser lentos.

 

3) CARBAMAZEPINA

A CBZ é um composto tricíclico, que foi sintetizado em conexão com antidepressivos como a imipramina na década de 50.

A) FARMACOCINÉTICA - É um importante indutor da atividade enzimática o que determina muitas interações medicamentosas. Acelera o metabolismo dos hormônios, tanto endógenos como exógenos, de corticosteroides, teofilina, haloperidol entre outros. As interações com outras DAE são bastante complexas, fazendo com que ela deva de preferência ser usada em monoterapia. É ainda auto-indutora do sistema enzimático responsável pelo seu metabolismo, de modo que após as primeiras semanas de tratamento, ocorre uma queda na sua concentração sanguínea o que pode acarretar recorrência das crises e necessidade de ajuste da dose.

Na biotransformação da CBZ resulta o metabólito CBZ-10,11-epóxido que é farmacologicamente ativo e quimicamente estável. O derivado epóxido tem sido implicado na neurotoxicidade da CBZ.

B) EFICÁCIA - A CBZ é considerada droga de primeira linha para tratamento de crises focais e tônico-clônicas generalizadas, principalmente as secundariamente generalizadas. Juntamente  com a PHT constitui a droga de primeira escolha para crises focais sendo geralmente melhor tolerada. Como a PTH, a CBZ pode piorar crises de ausência ou mioclônicas.

C) TOLERABILIDADE – É considerada uma droga segura e sua grande vantagem é que menos freqüentemente determina distúrbios cognitivos. Os principais efeitos colaterais são dose dependentes: diplopia, visão borrada, sonolência, cefaléia, náusea, e dor de estômago que costumam desaparecer com o uso continuado. A introdução lenta pode em alguns pacientes evitar o desenvolvimento da neurotoxicidade e conseqüentemente os efeitos colaterais.

Um dos problemas maiores com a CBZ é o rash cutâneo que ocorre em 5-10% dos pacientes, mas que desaparece com a suspensão da droga. Efeitos severos, como a síndrome  de Stevens-Johnson, são mais raros.

Efeitos endocrinológicos como a hiponatremia e a retenção de água ocorrem devido à liberação ou potencialização do hormônio antidiurético. Como os sintomas da hiponatremia, tontura, cefaléia, sonolência e náusea podem mimetizar os efeitos tóxicos da CBZ é recomendável a monitorização do sódio plasmático em pacientes que recebem a CBZ. Esta monitorização é ainda mais importante em pacientes idosos devido a possibilidade de ocorrência de astenia.

Uma das desvantagens da CBZ á a possibilidade de determinar crises, independente de superdosagem. Além de piorar determinados tipos de crises como as mioclônicas e as de ausência, a CBZ pode agravar certas crises e epilepsias devido a um efeito dito paradoxal, ou seja, piora crises para as quais ela é usualmente efetiva. Estes efeitos são mais comuns na infância podendo ocorrer com vários tipos de epilepsias. Mas sem dúvida alguma o efeito mais preocupante é a possibilidade de crianças com epilepsia parcial benigna da infância, em especial a epilepsia rolândica, desenvolverem espícula-onda contínua durante o sono (POCS) com importante agravamento do quadro clínico seja pelo aparecimento de distúrbios neuropsicológicos seja pelo aparecimento de novos tipos de crises de natureza inibitória como freqüentes crises atônicas ou de ausência atípica⁽⁹⁾. A retirada da CBZ determina retorno ao quadro clínico e do EEG prévios. A fisiopatologia é desconhecida. Esta possibilidade tem levado alguns autores, principalmente na Alemanha, a recomendarem o uso do sulthiame para ao tratamento da epilepsia parcial benigna da infância com ondas centro-temporais ⁽⁸⁾.

D) POSOLOGIA - A CBZ está no mercado nas apresentações em xarope (100mg/5ml) e em comprimidos de 200 e 400mg. Os comprimidos existem ainda sob a forma de liberação lenta (CR). A droga é usada em 3 ou mais raramente em 2 tomadas diárias.  A apresentação CR facilita o uso em 2 tomadas diárias. A introdução lenta e o uso da forma CR podem evitar a ocorrência de efeitos colaterais. A suspensão pode ser rápida sem risco de exacerbação das crises como ocorre com o PB e os benzodiazepínicos.

 

4) VALPROATO

O VPA,é um ácido carboxilado semelhante estruturalmente aos ácidos graxos endógenos, sintetizado em 1882 e usado pela primeira vez como DAE em 1964. Esta  medicação existe sob forma de dois sais, o ácido valpróico e o valproato de sódio que se transformam no íon valproato, responsável pela ação antiepiléptica. 

A) FARMACOCINÉTICA – O  VPA é metabolizado por vários mecanismos no P450, por glucuronidação e ainda por ß-oxidação. É um inibidor enzimático, aumentando as concentrações  plasmáticas das outras  DAE. Assim, inibe o metabolismo da LTG, do PB (incluindo o PB derivado da PRM), da ESM e do epóxido da CBZ, aumentando seus níveis séricos e o risco de efeitos colaterais como a freqüência e severidade das reações cutâneas  com a LTG.

Por outro lado, drogas indutoras podem desviar o metabolismo do valproato das mitocôndrias levando ao aparecimento de metabólitos tóxicos ⁽⁴⁾. Além disto, CBZ, PHT, PB e PRM induzem o metabolismo do VPA, diminuindo os seus níveis séricos.

B) EFICÁCIA – É a droga de maior espectro de ação, pois age em todos os tipos de crises e não piora qualquer uma delas. Assim, atua tanto em crises focais com em todos os tipos de crises generalizadas incluindo as crises de ausência típica e atípica, tônica, atônica e mioclônica. É usado principalmente em crises generalizadas mas trabalhos têm demonstrado que a sua eficácia em crises parciais especialmente, complexas é semelhante a da CBZ. É usado ainda em crises como os espasmos infantis e nas epilepsias fotossensíveis. Devido ao seu amplo espectro de ação e pelo fato de não piorar outros tipos de crises, está indicado nas epilepsias indeterminadas.

B) TOLERABILIDADE - Os efeitos colaterais podem ser dose relacionados como os gastrintestinais, o ganho de peso, os relacionados a pele,  anexos e ao sistema nervoso; ou idiossincrásicos, como os hematológicos, hepatotóxicos e de pancreatite.

Anorexia, náusea e vômitos são comuns (42%), ocorrem no início do tratamento e podem ser evitados com a titulação lenta, ingestão após as refeições e fracionamento da dose ao longo do dia. Formulações de liberação entérica melhoram estes sintomas.

O ganho excessivo de peso é observado em 8 a 57% dos pacientes e a

fisiopatologia é variável podendo depender da estimulação do apetite, de alterações metabólicas ou ainda fazer parte da síndrome de ovários policísticos. Edema periférico pode ocorrer em alguns pacientes contribuindo para o aumento de peso. O controle do peso pode ser feito através de dietas mas em casos mais graves a medicação tem que ser suspensa.

            O rash cutâneo é raro e pode ser controlado com a diminuição da dose. Queda dos cabelos é observada em até 50% dos pacientes. Os cabelos quando renascem podem apresentar textura e cor diferentes do inicial ⁽⁴⁾.

            Os efeitos relacionados ao sistema nervoso central são pouco expressivos quando comparados aos de outras DAE. Tremor fino das mãos ocorre em 10% dos casos. Sedação é rara e distúrbio cognitivo não costumam ser observado. A rara encefalopatia aguda parece decorrer de hiperamoninemia e deficiência de carnitina. Também é rara a pseudo-atrofia cerebral, que ocorre às vezes associada à deterioração cognitiva e quadros piramido ou extrapiramidais. Ela é geralmente dependente de superdosagem e costuma ser reversível com a suspensão da medicação.

            Alterações endócrinas como irregularidade menstrual, amenorréia, ovários policísticos e hiperandrogenismo  são comuns. A síndrome dos ovários policísticos que determina ganho de peso, irregularidade menstrual, amnenorréia e infertilidade devida provavelmente a hiperinsulinemismo e hiperandrogenismo é referida especialmente em mulheres  entre 17 e 25 anos de idade. Estes efeitos decorrem provavelmente de alterações no eixo hipotálamo hipofisário.  Assim em mulheres jovens o uso do VPA deve ser cuidadosamente monitorizado e suspenso quando do aparecimento de sintomas nesta esfera.

Em relação ao feto deve ser lembrado que o VPA é uma das DAE mais teratogênicas levando principalmente a distúrbios de fechamento do tubo neural ⁽¹⁶⁾. Este efeito é dose dependente ocorrendo em paciente com doses acima de 1000mg/dia ou concentração sérica maior do que 70 µg/ml. O uso de ácido fólico  (5mg/dia) diminui a incidência deste efeito mas deve ser iniciado 3 meses antes do início da gravidez e mantido durante pelo menos o primeiro trimestre.

O VPA associa-se ainda a distúrbios hematológicos. A trombocitopenia, que ocorre em 5-40% dos pacientes, surge vários meses após o uso da droga, é dose dependente, freqüentemente assintomática, e geralmente regride apenas com diminuição da dose, não sendo necessário interromper a medicação. A fisiopatologia deste efeito é desconhecida. Além da trombocitopenia tem sido verificada diminuição do fibrinogênio e inibição da agregação plaquetária. Em crianças pode ocorrer ainda diminuição do fator VII levando a ocorrência de von Willebrand adquirido.

A hepatotoxicidade, que pode ser fulminante é rara e ocorre mais comumente em crianças com menos de 2 anos de idade e em politerapia. Observou-se ainda que as  crianças descritas apresentavam também retardo do desenvolvimento, anormalidades congênitas, epilepsia refratária e mais raramente história familiar de insuficiência hepática familiar o que sugere tratar-se de um distúrbio familiar do grupo das mitocondriopatias.

O comprometimento do pâncreas caracteriza-se mais comumente por elevações transitórias e assintomáticas dos níveis de amilase sérica.  Casos graves de pancreatites hemorrágicas agudas são raros.

D) POSOLOGIA - O VPA existe em nosso meio sob várias apresentações: comprimidos de 200, 250, 300 e 500 mg e xarope nas concentrações  de 200mg/ml e 250mg/5ml. A dose deve ser fracionada em duas ou três vezes ao dia.

 

V) MOLÉCULAS MAIS RECENTES

 

1- OXCARBAZEPINA

A OCBZ é um dibenzazepínico estruturalmente relacionado CBZ, na qual a dupla ligação é substituída pelo radical cetônico.

A) FARMACOCINÉTICA – É metabolizada no citosol celular sofrendo  redução e, seu principal metabólito o derivado monoidróxido (MHD), é o responsável maior pelo seu efeito farmacológico, assim OCBZ é considerada uma pró-droga. Tem pouca capacidade de atuar no sistema P450 com exceção do CYP2C19, o que faz com que tenha poucas interações com outras DAE a não ser, em altas doses e com aquelas metabolizadas neste mesmo CYP (PB, PTH). Ela também não induz outras substâncias exógenas (anticoagulantes, antidepressivos, etc) ou endógenas (hormônios tireoidianos). No entanto induz a metabolização de estrógenos e progestágenos, o que determina a necessidade, como ocorre com a CBZ, do uso de anticoncepcionais orais com teor hormonal mais elevado. 

B) EFICÁCIA – Do mesmo modo que a CBZ, é eficaz em crises focais e tônico-clônicas generalizadas e pode piorar crises de ausência e mioclônica. Como determina pouca interação medicamentosa é indicada em politerapia⁽¹⁾. 

C) TOLERABILIDADE- É uma droga segura e que não costuma determinar distúrbios cognitivos. Os  efeitos colaterais observados são semelhantes aos da CBZ porém menos freqüentes. Assim por exemplo a reação alérgica é menos comum e cerca de 75% dos pacientes que  apresentam reações de hipersensibilidade com a CBZ não irão apresentá-la com a OCBZ.

Hiponatremia é referida mais comumente do que com a CBZ, sendo mais freqüente em pessoas idosas. Com freqüência é assintomática e não costuma determinar interrupção do tratamento.

Do mesmo modo que a CBZ, porém menos freqüentemente, apresenta efeito paradoxal podendo agravar quadro clínico e eletrográfico de pacientes com epilepsia focal.

D) POSOLOGIA- Disponível em comprimidos de 300 e 600mg bem como na forma de suspensão, 300mg/5ml. Costuma ser usada em duas vezes ao dia.

 

2) LAMOTRIGINA

LTG foi sintetizada em 1970, durante pesquisa das propriedades anticonvulsivantes dos inibidores do folato. É uma base fraca, uma feniltraziana, não relacionada quimicamente às DAE disponíveis.

A) FARMACOCINÉTICA- É metabolizada no fígado, por glicuronização, sendo que apenas uma pequena fração é metabolizada por oxidação e por metilação. Não determina indução ou inibição enzimática, apresentando apenas pequena auto indução, sem significado clínico, no início do tratamento. Não tem metabólitos ativos. O seu principal metabólito é o 2-N- glucuronídeo, um conjugado inativo, que é excretado pelo rim. Apenas uma pequena fração (5%), é eliminada inalterada pela urina.

Devido as suas características farmacocinéticas, como baixa ligação protéica e não ser metabolizada no sistema enzimático  P450, a LTG tem pouca interação medicamentosa. Tem sido referida apenas discreta diminuição (25%) dos níveis de VPA, duas semanas após a introdução da LTG e aventada a possibilidade de que a LTG possa aumentar os níveis do epóxido da CBZ. Por outro lado, as outras DAE influenciam o metabolismo da LTG: drogas indutoras enzimáticas reduzem sua meia-vida de cerca de 29 a 15h, sendo que em crianças chega a menos de 10%; enquanto, drogas inibidoras enzimáticas, aumentam a sua meia-vida. O VPA  prolonga a meia-vida da LTG provavelmente por inibir a glucoronização hepática, que é a sua maior via de eliminação. Na prática, observa-se devido a estas interações, a ocorrência de efeitos colaterais em politerapia, como o aparecimento de acentuado tremor em pacientes em uso de VPA que passam a receber LTG.

 LTG praticamente não interfere com outros fármacos. Assim, não diminui os níveis de hormônios como dos contraceptivos orais ou de outras drogas liposolúveis como o warfarin. Por outro lado, os contraceptivos orais diminuem em cerca de 50% o nível plasmático de LTG, recomendando-se a sua monitorização quando da introdução ou retirada de anticoncepcionais. O acetaminofen parece, por um mecanismo desconhecido, acelerar o metabolismo da LTG

B) EFICÁCIA - Possui amplo espectro de ação, atuando em crises: parcial, tônico-clônicas primária ou secundariamente generalizada, de ausência típica ou atípica, tônica e atônica ⁽¹⁹⁾. Em crises focais a eficácia é equivalente a CBZ e PTH. Alguns autores referem melhor eficácia nas crises generalizadas, em especial nas crises de ausência típica e atípica e na atônica. Nas crises mioclônicas, embora existam referências quanto à eficácia da LTG em mioclonias associadas à epilepsia mioclônico-astática, a epilepsia mioclônica juvenil e a ausência mioclônica, observa-se que ocasionalmente, a LTG pode não controlar ou mesmo piorar algumas crises mioclônicas ⁽¹¹⁾. LTG piora as crises mioclônicas em pacientes com  Epilepsia Mioclônica Grave da Infância, assim o uso da LTG parece inadequado para esta síndrome ^(14,30). Também tem sido relatado embora mais esporadicamente piora em pacientes com Epilepsia Mioclônica Juvenil ^{(17, 27)}.

            Na infância tem se mostrado eficaz nas síndromes de West ⁽⁶⁾, de Lennox-Gastaut e Landau-Kleffner ⁽²⁰⁾.

C) TOLERABILIDADE - A LTG é geralmente bem tolerada. As reações adversas mais comuns dizem respeito ao SNC: cefaléia, náusea e vômito, diplopia, tontura e ataxia mas geralmente são leves não havendo necessidade de suspensão do tratamento. Muitos destes efeitos são mais freqüentes em pacientes com a associação LTG e CBZ .

Tremor é referido na associação com VPA. Sedação pode ocorrer, mas é menos freqüente. Alterações de comportamento como agressividade, irritabilidade, agitação, confusão, alucinação e mesmo psicose são descritos, mas em indivíduos com distúrbios psíquicos pregressos ou ainda em crianças com deficiência mental. Mudanças positivas de comportamento como melhora da atenção, da atividade e sensação de bem-estar são mais freqüentemente referidas.

O rash cutâneo é o fator mais comum de descontinuação da droga (2,1%). A incidência é de 10% sendo mais comum na infância, em pacientes em uso concomitante de VPA e está relacionado à introdução rápida da droga. A intensidade é variável: pode ser leve, não necessitando a interrupção do tratamento; algumas vezes é mais severo, acompanhado de sinais sistêmicos como febre, mal estar, artralgia, mialgia, linfoadenopatia e eosinofilia; e finalmente, em alguns pacientes, pode ocorrer síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, por vezes severos, levando ao óbito.

Efeitos adversos menos comuns incluem: anormalidades dos movimentos oculares; alterações do comportamento; movimentos anormais, como coréia; e, tique de modo semelhante à síndrome de Tourette.

            A LTG é bem tolerada na infância especialmente em relação aos distúrbios cognitivos observados em menos de 1% das crianças.

D) POSOLOGIA – Encontra-se no mercado sob a forma de comprimidos de 25, 50 e 100mg. A titulação deve lenta em especial na politerapia com o VPA. A dose é variável se  em mono ou em politerapia com VPA.

 

3) VIGABATRINA

A VGB ou gama vinil GABA  é estruturalmente relacionada ao GABA com um apêndice vinil e destrói de modo irreversível, a enzima gabatransaminase aumentando a quantidade de GABA.

A) FARMACOCINÉTICA - A VGB apresenta excelente farmacocinética pois não se liga as proteínas plasmáticas e não é metabolizada no fígado de modo que não determina interação medicamentosa. Ela é totalmente excretada na forma ativa pela urina. Observa-se apenas que a administração de VGB causa uma diminuição de 20% da concentração plasmática de PHT, fato este sem significado clínico.

B) EFICÁCIA - Devido à possibilidade de ocorrência de distúrbios visuais irreversíveis atualmente a VGB está indicada em adultos em epilepsias focais refratárias e na infância nas crises de espasmo e em crises focais refratárias naquelas crianças que colaboram para a realização da campimetria visual. VGB pode piorar as crises mioclônica e de ausência ^(7,13).

A maior indicação da VGB é na  síndrome de West, especialmente nas devidas a esclerose tuberosa na qual o controle das crises está próximo a 100%. Outra vantagem da VVGB nestas crianças é que a resposta terapêutica pode ser observada rapidamente, ao redor de quatro dias de uso.

C) TOLERABILIDADE - A VGB é bem tolerada. Os efeitos colaterais estão relacionados principalmente ao sistema nervoso central, sendo sonolência e fadiga os mais comuns. Estes efeitos são geralmente leves não necessitando a interrupção do tratamento.  É importante ressaltar que não tem sido descritas reações alérgicas com a VGB.

Reações psicóticas ocorrem em um pequeno número de pacientes especialmente naqueles com historia de doença psiquiátrica. Por outro lado alguns estudos têm verificado uma melhora nos testes de processos cognitivos. Pode ainda ocorrer ganho de peso com a VGB.

O efeito mais importante com o uso da VGB é o relacionado aos distúrbios visuais. Trata-se de uma retinopatia GABAérgica que afeta mais especificamente as células em cone. Os sintomas visuais parecem ser específicos e consistem de constrição periférica do campo visual com relativa preservação temporal ou embaçamento da visão, que começam 2 a 40 meses após o uso da medicação. Além da constrição do campo visual têm sido descritas diminuição da acuidade visual e perda da visão para cores. A avaliação objetiva destes sintomas pode ser feita em pacientes à cima de 9 anos de idade e sem DM, constituindo-se de pesquisa de campos visuais pelas técnicas de Goldman ou Humphrey. Testes eletrofisiológicos como potencial evocado ou eletroretinograma, embora possam estar alterados não permitem a identificação do campo visual. A freqüência destes sintomas varia na literatura de 12 a 92% e os fatores a eles relacionados não estão ainda bem estabelecidos. Acredita-se que eles não dependem da dose ou tempo de tratamento ⁽¹⁸⁾, que não sejam progressivos e, que não regridam após a interrupção da medicação ⁽¹⁵⁾. Estudo realizado em crianças observou que a constrição do campo visual ocorreu naquelas que usaram a droga por mais de 15 meses e com dose superior a 914mg/dia o que levou os autores a concluírem que o tempo de uso da medicação e a dose poderiam ser fatores adicionais a predisposição individual para a ocorrência deste efeito adverso ⁽²⁹⁾. Estes autores observaram ainda que a freqüência dos sintomas parece um pouco menor na infância ⁽²⁹⁾.

 D) POSOLOGIA - A VGB é encontrada em comprimidos de 500mg e é utilizada em regime de duas ou mesmo uma tomada diária.

 

4) TOPIRAMATO

 TPM é um açúcar, um monossacarídeo sulfato substituído.

 A) FARMACOCINÉTICA –TPM é metabolizado em cerca de 20% na ausência de substâncias indutoras e em 50% quando na presença delas. A metabolização envolve hidroxilação e glicuronidação. TPM influencia pouco a concentração das outras DAE: determina pequeno aumento da PHT e pequena diminuição do VPA, sem significados clínicos. Por outro lado drogas indutoras enzimáticas diminuem em até 50% a sua concentração enquanto drogas inibidoras como o VPA, determinam discreto aumento. Em doses acima de 200mg/dia, TPM diminui o nível de estrógenos.

B) EFICÁCIA- O TPM age tanto em crises focais como em crises generalizadas de todos os tipos. O TPM tem se mostrado eficaz ainda em síndromes idiopáticas como a epilepsia mioclônica juvenil bem como em formas severas da infância como nas síndromes de West, Dravet e Lennox-Gastaut ⁽²²⁾.  Em crianças menores de 2 anos de idade, a eficácia nas crises focais (48%) é um pouco melhor do que nas generalizadas (32%). Na síndrome de Lennox-Gastaut tem especial ação nas crises de queda⁽²²⁾.

TPM tem sido utilizado em estado de mal epiléptico refratário tanto no convulsivo como no não convulsivo. Nestes casos a medicação é dada por sonda nasogástrica.

C) TOLERABILIDADE – TPM é uma droga considerada segura. Os eventos mais comuns estão relacionados ao SNC: tonturas, sonolência, distúrbios cognitivos, alentecimento psicomotor, nervosismo, parestesias, ataxia e dificuldade de concentração ou memória que ocorrem mais comumente na fase de titulação e desaparecem com a continuação do tratamento.  Distúrbios cognitivos ocorrem, verificando-se maiores dificuldades em testes que envolvem funções verbais. Acredita-se que estes distúrbios não estão relacionados nem com a dose nem com a velocidade de titulação da medicação, ocorrem mais comumente em crianças já com algum tipo de comprometimento prévio e desaparecem com a suspensão da medicação.

Distúrbios psiquiátricos como transtornos afetivos, comportamento agressivo, distúrbios psicóticos e do comportamento, entre outros, são descritos especialmente em pacientes com história familiar ou pessoal de doença psiquiátrica os quais, ao contrário dos distúrbios cognitivos, parecem estar relacionados à velocidade mais rápida de titulação da medicação.

Nefrolitíase ocorre em 1,5% dos pacientes e na maioria das vezes regridem  espontaneamente.

Redução de peso é observada comumente durante a terapia com TPM e parece ser relacionada à dose. As reduções médias de peso mais importantes foram observadas em pacientes com pesos corporais mais elevados havendo tendência à estabilização, após 12-18 meses de terapia com TPM.

Têm sido descritos ainda acidose, hipertermia e hipohidrose ^(5,12,25). Estes efeitos são mais comuns em crianças, geralmente têm pouco significado clínico e desaparecem com a interrupção da medicação.

Distúrbio visual caracterizado por miopia aguda secundária a glaucoma de ângulo fechado tem sido referido muito raramente. Este distúrbio, ocorre geralmente no primeiro mês de tratamento, tem início agudo caracterizado por dor ocular e/ou borramento de visão. O tratamento consiste na rápida descontinuação do TPM e do uso de medicações específicas capazes de diminuírem a pressão intraocular para que se evitem seqüelas graves como perda da visão. Nos pacientes descritos a pressão intraocular regrediu prontamente e embora a miopia tenha persistido por dias a acuidade visual gradualmente retornou ao normal.

Eventos adversos idiossincrásicos não foram descritos. 

D) POSOLOGIA – TPM é comercializado em comprimidos de 25, 50 e 100mg e também em cápsulas (sprinkle) de 15 e 25 mg. Estas últimas apresentações são úteis em crianças e pacientes que têm dificuldade em ingerir comprimidos. O TPM é usado em 2 tomadas ao dia. A titulação lenta diminui a incidência dos efeitos colaterais relativos ao sistema nervoso central.

 

5) GABAPENTINA

A GBP é um aminoácido semelhante estruturalmente ao GABA.  Na molécula da GBP foi incorporado um anel cyclo-hexano, tornando-a mais fácil de ser transportada através da barreira hematoencefálica. Apesar de sua semelhança estrutural com o GABA a GBP não tem ação semelhante a ele. O seu mecanismo de ação ainda não é conhecido.

A) FARMACOCINÉTICA – A GBP, assim como a VGB tem excelente farmacocinética, pois não se liga a proteínas plasmáticas e não é metabolizada no organismo sendo excretada pelos rins na forma ativa. Portanto ela não tem interação medicamentosa.

B) EFICÁCIA- A GBP está indicada em adultos com epilepsia parcial com ou sem generalização secundária. A eficácia em crianças ainda não foi bem avaliada. Acredita-se que a droga não tenha ação em crises de ausência e mioclônicas, podendo inclusive piorá-las. A sua ação em crises TCG é considerada fraca. A grande desvantagem da GBP é a falta de eficácia em epilepsias graves. Outra grande desvantagem da GBP é a possibilidade de exacerbar crises sejam parciais ou generalizadas além das mioclônicas, em cerca de 20% dos pacientes com a dose de 1200mg/dia.  

 C) TOLERABILIDADE - A grande vantagem da GBP é a baixa freqüência de efeitos colaterais, especialmente em doses baixas. Os efeitos mais comumente referidos são sonolência, tontura e quando em altas doses, ataxia e fadiga. Existem relatos de casos de agitação psicomotora em crianças de modo semelhante ao que acontece com o PB. A incidência de erupção cutânea é muito baixa e até o momento não foi relatado nenhum caso de reação alérgica grave. 

 D) POSOLOGIA - GBP é comercializada em comprimidos de 300 e 400mg e é usada 3 vezes aos dia. Em doses maiores de 4800mg recomenda-se o uso em 4 tomadas devido ao efeito de saturação dos mecanismos de transporte pela mucosa intestinal.

 

6) DIVALPROATO DE SÓDIO

            O DVPA foi desenvolvido na década de 80 e trata-se de uma forma equimolar estável de valproato de sódio e ácido valpróico, a partir da neutralização do ácido valpróico com hidróxido de sódio.  A molécula do DVPA se dissocia em íon valproato no trato intestinal

A) FARMACOCINÉTICA –  Desde que o DVPA libera o íon valproato  a sua farmacocinética é a mesma da referida para o VPA. As vantagens do DVPA dizem respeito a sua maior solubilidade em água, pico de ação e meia-vida plasmática mais estável. Na apresentação de liberação prolongada a farmacocinética se mantém desde que respeitada a equivalência de doses ^(10,24). Na formulação em sprinkle a velocidade de absorção do DVPA é menor, devido a absorção das diferentes partículas, mas determina um pico sérico menos elevado e uma menor flutuação dos níveis séricos, sem alteração da quantidade absorvida permitindo administração em intervalos maiores. 

B) EFICÁCIA – DVPA possuiu o mesmo espectro de ação do VPA.

C) TOLERABILIDADE – A grande vantagem do DVPA em relação ao VPA é quanto a tolerabilidade. A maioria dos efeitos adversos do VPA decorre dos picos de concentração após a sua administração como o DVPA tem uma absorção mais contínua e homogênea a sua tolerabilidade é melhor. Observa-se com o DVPA importante diminuição  na freqüência e intensidade dos sintomas gastrintestinais como náuseas, vômitos, dispepsia e anorexia. Também a teratogenicidade está relacionada  a  picos sanguíneos mais elevados portanto se acredita que o DVPA diminua o risco de malformações fetais. Em relação aos outros eventos adversos relativos ao VPA são necessários maiores estudos.

D) POSOLOGIA – O DVPA existe sobre a forma de sprinkle de 125mg e de comprimidos de 250 e 500mg que são usados em duas tomadas ao dia. A apresentação em sprinkle é útil em crianças, pessoas que têm dificuldade em deglutir comprimidos ou ainda para aquelas em que os sintomas gastrintestinais  persistem com o DVPA em comprimidos. O DVPA existe ainda sob a forma de liberação prolongada em comprimidos de 500mg, utilizado uma vez ao dia. Teoricamente a dose do DVPA de liberação prolongada deve ser cerca de 10-20% maior do que aquela do DVPA. O cuidado recomendado é que a mudança do DVPA para o DVPA de liberação prolongada deve ser gradativa.  

 

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